Меню
Сравнительная оценка методов диагностики нарушений внешнесекреторной функции ПЖ.
Профессор Григорьев П.Я., профессор Яковенко Э.П., к.м.н. Дибиров А.Д., Бочкарев О.В.
Федеральный гастроэнтерологический центр (г. Москва)
К клиническим проявлениям экзокринной панкреатической недостаточности относят: чувство тяжести в животе после приема пищи, отрыжку, вздутие и распирание живота, различные расстройства стула (запоры, поносы, увеличение массы кала и изменение его цвета, наличие в нем не переваренной пищи и так называемый “жирный” кал), снижение массы тела.
Приведенные симптомы считаются характерными для ферментативного дефицита поджелудочной железы, однако, столь “яркая” клиническая картина отмечается лишь у небольшого числа пациентов при тяжелых нарушениях функции поджелудочной железы (при экзокринном дефиците более, чем на 90%) (8, 19).
Снижение экзокринной функции поджелудочной железы не всегда сопровождается грубыми изменениями ее морфологического строения. В связи с этим такие методы исследования, как компьютерная томография, ядерно-магнитный резонанс, ангио- и рентгенография, ультразвуковое исследование либо совсем малоинформативны в оценке состояния внешней секреции поджелудочной железы, либо позволяют лишь косвенно судить о ней (19).
В настоящее время основным методом оценки состояния внешнесекреторной функции поджелудочной железы является лабораторное тестирование.
Лабораторные методы определения внешнесекреторной панкреатической недостаточности делятся на две основные группы: прямые, непрямые.
Прямые методы позволяют определять панкреатические ферменты непосредственно в дуоденальном содержимом при стимуляции поджелудочной железы экзогенными гормональными субстанциями (секретин, холецистокинин и др.) или эндогенными нутриентами (жирные кислоты, аминокислоты и др.). Среди прямых методов секретин-холецистокининовый тест по своей специфичности и чувствительности является “золотым стандартом”.
Данный метод отражает нарушение выработки энзимов, наблюдаемое уже на ранних стадиях повреждения ацинарной ткани поджелудочной железы. Однако при экзокринной недостаточности, обусловленной нарушением желудочной или кишечной фаз секреции панкреатического сока, метод теряет все свои диагностические возможности. Тест основан на оценке базальной, а затем и стимулированной секреции под воздействием гормональных раздражителей. Введение панкреозимина стимулирует выброс панкреатических ферментов, а секретин способствует выведению бикарбонатов ацинозной тканью поджелудочной железы.
Панкреатический сок аспирируется либо при канюлировании панкреатического протока, либо, что выполняется значительно чаще, через специальный двух- или трехканальный дуоденальный зонд. Производится оценка показателей общего объема секреции, концентрации бикарбонатов, уровней амилазы, липазы, трипсина, эластазы. К недостаткам метода следует отнести трудоемкость, ивазивность и высокую стоимость. Упрощенный вариант оценки содержания ферментов поджелудочной железы в дуоденальном содержимом осуществляется посредством введения в двенадцатиперстную кишку раствора соляной кислоты и оливкового масла или стандартной пищевой нагрузкой, содержащей 5% белков, 6% жиров, 15% углеводов и 300 мл воды (тест Лундта) с последующим дуоденальным зондированием. Относительная простота и доступность представленных методов являются их существенным достоинством. В то же время, наличие примесей в аспирированном дуоденальном содержимом в виде желчи, желудочного сока, пищевого раздражителя существенно искажает результаты исследования (1), что обусловливает сдержанное отношение клиницистов к этому методу.
Лабораторные методы определения внешнесекреторной панкреатической недостаточности делятся на две основные группы: прямые, непрямые.
Прямые методы позволяют определять панкреатические ферменты непосредственно в дуоденальном содержимом при стимуляции поджелудочной железы экзогенными гормональными субстанциями (секретин, холецистокинин и др.) или эндогенными нутриентами (жирные кислоты, аминокислоты и др.). Среди прямых методов секретин-холецистокининовый тест по своей специфичности и чувствительности является “золотым стандартом”.
Данный метод отражает нарушение выработки энзимов, наблюдаемое уже на ранних стадиях повреждения ацинарной ткани поджелудочной железы. Однако при экзокринной недостаточности, обусловленной нарушением желудочной или кишечной фаз секреции панкреатического сока, метод теряет все свои диагностические возможности. Тест основан на оценке базальной, а затем и стимулированной секреции под воздействием гормональных раздражителей. Введение панкреозимина стимулирует выброс панкреатических ферментов, а секретин способствует выведению бикарбонатов ацинозной тканью поджелудочной железы.
Панкреатический сок аспирируется либо при канюлировании панкреатического протока, либо, что выполняется значительно чаще, через специальный двух- или трехканальный дуоденальный зонд. Производится оценка показателей общего объема секреции, концентрации бикарбонатов, уровней амилазы, липазы, трипсина, эластазы. К недостаткам метода следует отнести трудоемкость, ивазивность и высокую стоимость. Упрощенный вариант оценки содержания ферментов поджелудочной железы в дуоденальном содержимом осуществляется посредством введения в двенадцатиперстную кишку раствора соляной кислоты и оливкового масла или стандартной пищевой нагрузкой, содержащей 5% белков, 6% жиров, 15% углеводов и 300 мл воды (тест Лундта) с последующим дуоденальным зондированием. Относительная простота и доступность представленных методов являются их существенным достоинством. В то же время, наличие примесей в аспирированном дуоденальном содержимом в виде желчи, желудочного сока, пищевого раздражителя существенно искажает результаты исследования (1), что обусловливает сдержанное отношение клиницистов к этому методу.
К непрямым методам относят:
1. Копрологический анализ, количественное содержание жира в кале; определение трипсина и химотрипсина; определение стеатокрита.
2. Определение активности панкреатические маркеров в сыворотке крови или в моче.
3. Дыхательные тесты (определение 14С –13С-липидных производных в выдыхаемом воздухе).
Однако, применяемые в практике непрямые методы малочувствительны, недостоверны и не являются специфичными. В настоящее время в РФ отсутствуют простые, доступные и информативные методы диагностики панкреатической недостаточности, а применяемые методы — дороги, трудоемки либо малочувствительны.
Обоснование применения метода определения панкреатической Эластазы 1 человека
В норме концентрация Эластазы 1 в панкреатическом соке человека составляет 170-360 мкг/мл (около 6% от всех секретируемых панкреатических ферментов).
Панкреатическая Эластаза 1, благодаря свой высокой биологической стабильности, не изменяет своей структуры при пассаже через желудочно-кишечный тракт. Поэтому её концентрация в каловых массах достоверно отражает состояние экзокринной функции поджелудочной железы. Результаты определения панкреатической Эластазы 1 в кале очень точно коррелируют с результатами инвазивных тестов (секретин-панреозиминовый и секретин-церулиновый тесты). В противоположность общепринятым сегодня лабораторным параметрам, применяемым для диагностики панкреатита, таких как рутинный копрологический тест, тест на активность фекального химотрипсина, определение панкреатической Эластазы 1 имеет следующие преимущества:
количественное измерение степени поражения экзокринной функции поджелудочной железы.
процедура теста позволяет не отменять ферментативную терапию. одного образца кала достаточно для постановки диагноза (нет необходимости собирать суточный кал).
Высокая стабильность позволяет не ограничивать время хранения образцов.
В начале 90-х годов немецкой фирмой ScheBo BioTech был разработан иммуноферментный метод определения панкреатической Эластазы 1 в стуле и в сыворотке крови для выявления хронического и острого панкреатита (Эластаза 1 копрологический тест, кат. №:07 и Эластаза 1 сывороточный тест, кат. №:06) . В последние 10 лет метод определения панкреатической Эластазы 1 широко применяется во многих клиниках Европы и Северной Америки у больных с различной патологией желудочно-кишечного тракта. Тест доказал свою высокую специфичность (93%) и чувствительность (93%). Более того, результаты данного теста позволяют не только подтвердить или исключить экзокринную недостаточность поджелудочной железы, но и позволяют клиницисту установить степень ее поражения, используя следующие параметры Эластазы 1:
1. Копрологический анализ, количественное содержание жира в кале; определение трипсина и химотрипсина; определение стеатокрита.
2. Определение активности панкреатические маркеров в сыворотке крови или в моче.
3. Дыхательные тесты (определение 14С –13С-липидных производных в выдыхаемом воздухе).
Однако, применяемые в практике непрямые методы малочувствительны, недостоверны и не являются специфичными. В настоящее время в РФ отсутствуют простые, доступные и информативные методы диагностики панкреатической недостаточности, а применяемые методы — дороги, трудоемки либо малочувствительны.
Обоснование применения метода определения панкреатической Эластазы 1 человека
В норме концентрация Эластазы 1 в панкреатическом соке человека составляет 170-360 мкг/мл (около 6% от всех секретируемых панкреатических ферментов).
Панкреатическая Эластаза 1, благодаря свой высокой биологической стабильности, не изменяет своей структуры при пассаже через желудочно-кишечный тракт. Поэтому её концентрация в каловых массах достоверно отражает состояние экзокринной функции поджелудочной железы. Результаты определения панкреатической Эластазы 1 в кале очень точно коррелируют с результатами инвазивных тестов (секретин-панреозиминовый и секретин-церулиновый тесты). В противоположность общепринятым сегодня лабораторным параметрам, применяемым для диагностики панкреатита, таких как рутинный копрологический тест, тест на активность фекального химотрипсина, определение панкреатической Эластазы 1 имеет следующие преимущества:
количественное измерение степени поражения экзокринной функции поджелудочной железы.
процедура теста позволяет не отменять ферментативную терапию. одного образца кала достаточно для постановки диагноза (нет необходимости собирать суточный кал).
Высокая стабильность позволяет не ограничивать время хранения образцов.
В начале 90-х годов немецкой фирмой ScheBo BioTech был разработан иммуноферментный метод определения панкреатической Эластазы 1 в стуле и в сыворотке крови для выявления хронического и острого панкреатита (Эластаза 1 копрологический тест, кат. №:07 и Эластаза 1 сывороточный тест, кат. №:06) . В последние 10 лет метод определения панкреатической Эластазы 1 широко применяется во многих клиниках Европы и Северной Америки у больных с различной патологией желудочно-кишечного тракта. Тест доказал свою высокую специфичность (93%) и чувствительность (93%). Более того, результаты данного теста позволяют не только подтвердить или исключить экзокринную недостаточность поджелудочной железы, но и позволяют клиницисту установить степень ее поражения, используя следующие параметры Эластазы 1:
Норма — более 200 мкг/г
Легкая или средняя панкреатическая недостаточность — от 100 до 200 мкг/г
Выраженная панкреатическая недостаточность — менее 100 мкг/г
В последние годы опубликован опыт применения данной методики в ряде российских клиник: Государственная медицинская академия последипломного образования, Санкт-Петербург; Башкирский государственный медицинский университет; Республиканский центр муковисцидоза, Москва; кафедра факультетской хирургии РГМУ, Москва.
Результаты данных исследований подтвердили целесообразность введения копрологического теста по определению Эластазы 1 как рутинного теста в различных областях медицины.
Приведенные выше исследования проводились с использованием ScheBo-диагностикума основанного на использовании моноклональных антител. Следует подчеркнуть, что только тесты с содержащие моноклональные антитела обладают высокой специфичностью к панкреатической Эластазе 1 человека, что обусловливает их почти 100% достоверность.
Принцип иммуноферментного анализа определения панкреатической Эластазы 1 человека.
На дно пластиковых планшет для иммуноферментного анализа нанесен слой моноклональных антител, которые распознают исключительно человеческую панкреатическую Эластазу 1. Эластаза 1 из исследуемых образцов присоединяется к антителам и оказывается иммобилизованной на планшете. Вторые, биотинилированные моноклональные антитела, присоединяются к другому участку молекулы Эластазы 1 во время следующей инкубации. К биотиновому участку, в свою очередь, присоединяется метка с красителем. Степень интенсивности окраски, которую определяют спектрофотометрически, указывает на количество Эластазы 1 в образцах.
Материалом исследования являются фекалии пациента, которые могут храниться в пределах 3-х дней при температуре от 4 до 8 градусов или в пределах до года при -20 градусов.
Легкая или средняя панкреатическая недостаточность — от 100 до 200 мкг/г
Выраженная панкреатическая недостаточность — менее 100 мкг/г
В последние годы опубликован опыт применения данной методики в ряде российских клиник: Государственная медицинская академия последипломного образования, Санкт-Петербург; Башкирский государственный медицинский университет; Республиканский центр муковисцидоза, Москва; кафедра факультетской хирургии РГМУ, Москва.
Результаты данных исследований подтвердили целесообразность введения копрологического теста по определению Эластазы 1 как рутинного теста в различных областях медицины.
Приведенные выше исследования проводились с использованием ScheBo-диагностикума основанного на использовании моноклональных антител. Следует подчеркнуть, что только тесты с содержащие моноклональные антитела обладают высокой специфичностью к панкреатической Эластазе 1 человека, что обусловливает их почти 100% достоверность.
Принцип иммуноферментного анализа определения панкреатической Эластазы 1 человека.
На дно пластиковых планшет для иммуноферментного анализа нанесен слой моноклональных антител, которые распознают исключительно человеческую панкреатическую Эластазу 1. Эластаза 1 из исследуемых образцов присоединяется к антителам и оказывается иммобилизованной на планшете. Вторые, биотинилированные моноклональные антитела, присоединяются к другому участку молекулы Эластазы 1 во время следующей инкубации. К биотиновому участку, в свою очередь, присоединяется метка с красителем. Степень интенсивности окраски, которую определяют спектрофотометрически, указывает на количество Эластазы 1 в образцах.
Материалом исследования являются фекалии пациента, которые могут храниться в пределах 3-х дней при температуре от 4 до 8 градусов или в пределах до года при -20 градусов.
Клиническое исследование копрологического теста на Эластазу 1 для оценки панкреатической недостаточности у больных с хроническим панкреатитом.
Целью нашего открытого сравнительного исследования являлось определение диагностической значимости метода определения Эластазы 1 в кале при хроническом панкреатите и оценка эффективности мониторирования заместительной ферментной терапии.
Материалы и методы.
В исследуемую группу (1 группа) было включено 30 больных с обострением хронического панкреатита в возрасте 29-64 года (m = 49,3 года), мужчин 21 и 9 женщин. Диагноз хронически панкреатит верифицировали по данным клинико-лабораторного обследования при поступлении больных.
Контрольную группу (2 группа) составили 15 практически здоровых взрослых людей без видимого поражения желудочно-кишечного тракта, находившихся на обследовании в Республиканской клинической больнице №2 лечебно-диагностического объединения Минздрава России.
При поступлении всем лицам из исследуемой и контрольной групп проводили ультразвуковое обследование поджелудочной железы, копрологическое обследование, определяли уровни амилазы в крови и диастазы в моче, проводили анализ кала на определение Эластазы 1.
Повторное обследование больных 1 группы в таком же объеме проводили на 21 день после начала ферментной терапии. Ферментную терапию проводили с помощью препарата “Креон” в дозировке 4-6 капсул в день. Лица из 2 группы “Креон” не получали.
Результаты.
В результате обследования больных 1 группы (при поступлении) установлено, что 23% больных с хроническим панкреатитом имели легкую степень, 48% больных – среднюю и 29% больных – тяжелую степень панкреатической недостаточности. В группе практически здоровых взрослых людей в 95% случаев определены нормальные показатели панкреатической Эластазы 1.
При сравнительном исследовании было установлено, что определение амилазы крови обладало чувствительностью не более 32,6%, при этом, ее специфичность составила 80%, тогда как специфичность определения Эластазы 1 в кале достигала 95% при 94% чувствительности.
Нами выявлена четкая зависимость между концентрацией Эластазы 1 и выраженностью клинических проявлений экзокринной недостаточности поджелудочной железы.
При легкой форме недостаточности поджелудочной железы у больных с хроническим панкреатитом уровень Эластазы 1 в кале незначительно отличался от нормальных показателей, в среднем на 10-15 %, установленных для контрольной группы и совпадал с показателями нормы, установленной производителями набора “Эластаза 1 копрологический тест” (норма более 200 мкг/г кала).
Целью нашего открытого сравнительного исследования являлось определение диагностической значимости метода определения Эластазы 1 в кале при хроническом панкреатите и оценка эффективности мониторирования заместительной ферментной терапии.
Материалы и методы.
В исследуемую группу (1 группа) было включено 30 больных с обострением хронического панкреатита в возрасте 29-64 года (m = 49,3 года), мужчин 21 и 9 женщин. Диагноз хронически панкреатит верифицировали по данным клинико-лабораторного обследования при поступлении больных.
Контрольную группу (2 группа) составили 15 практически здоровых взрослых людей без видимого поражения желудочно-кишечного тракта, находившихся на обследовании в Республиканской клинической больнице №2 лечебно-диагностического объединения Минздрава России.
При поступлении всем лицам из исследуемой и контрольной групп проводили ультразвуковое обследование поджелудочной железы, копрологическое обследование, определяли уровни амилазы в крови и диастазы в моче, проводили анализ кала на определение Эластазы 1.
Повторное обследование больных 1 группы в таком же объеме проводили на 21 день после начала ферментной терапии. Ферментную терапию проводили с помощью препарата “Креон” в дозировке 4-6 капсул в день. Лица из 2 группы “Креон” не получали.
Результаты.
В результате обследования больных 1 группы (при поступлении) установлено, что 23% больных с хроническим панкреатитом имели легкую степень, 48% больных – среднюю и 29% больных – тяжелую степень панкреатической недостаточности. В группе практически здоровых взрослых людей в 95% случаев определены нормальные показатели панкреатической Эластазы 1.
При сравнительном исследовании было установлено, что определение амилазы крови обладало чувствительностью не более 32,6%, при этом, ее специфичность составила 80%, тогда как специфичность определения Эластазы 1 в кале достигала 95% при 94% чувствительности.
Нами выявлена четкая зависимость между концентрацией Эластазы 1 и выраженностью клинических проявлений экзокринной недостаточности поджелудочной железы.
При легкой форме недостаточности поджелудочной железы у больных с хроническим панкреатитом уровень Эластазы 1 в кале незначительно отличался от нормальных показателей, в среднем на 10-15 %, установленных для контрольной группы и совпадал с показателями нормы, установленной производителями набора “Эластаза 1 копрологический тест” (норма более 200 мкг/г кала).
При средне-тяжелой форме уровень Эластазы 1 у больных 1 группы в среднем был снижен на 32 % по сравнению с контрольной группой.
У больных с тяжелой формой наблюдается снижение концентрации Эластазы 1, в среднем до 80 %.
Таким образом, полученные результаты коррелируют с результатами исследований, проведенных за рубежом.
Следующим этапом нашего открытого сравнительного исследования была оценка эффективности мониторирования терапии “Креоном”.
Через 3 недели после начала терапии препаратом “Креон” больные 1 группы были повторно обследованы. Установлено, что назначение больным 3-х недельного курса препарата “Креон”, имевших сниженные показатели Эластазы 1 в кале, сопровождалось как клиническим улучшением, так и повышением уровня Эластазы 1.
Выводы по результатам исследования Эластазы 1 в стуле у больных хроническим панкреатитом с панкреатической недостаточностью
1. Измерение концентрации Эластазы 1 в стуле является простым, точным, не прямым и неинвазивным методом выявления панкреатической недостаточности у больных хроническим панкреатитом: чувствительность метода — 94%, специфичность – 95%.
2. Преимущество метода определения эластазы1 наиболее наглядно проявляется при легкой и средней степени экзокринной недостаточности.
3. На результат определения Эластазы 1 в кале не влияет терапия панкреатическими ферментами. Значение уровня Эластазы 1 может помочь в подборе дозы заместительных панкреатических ферментов.
Рекомендации по применению метода определения панкреатической Эластазы 1 в кале.
1. “Эластаза 1 копрологический тест”, позволяет подтвердить или исключить внешнесекреторную панкреатическую недостаточность, наблюдаемую у больных с хроническим панкреатитом.
2. Мы считаем необходимым рекомендовать использование данного теста в гастроэнтерологической практике для диагностики заболеваний поджелудочной железы.
3. Рекомендовать как метод контроля адекватности проводимой терапии у больных с панкреатической недостаточностью.
4. Копрологический тест по определению панкреатической Эластазы 1 для исключения нарушения экзокринной функции поджелудочной железы при дифференциальной диагностике абдоминальных болей или мальдигестии.
Эластазный тест по данным различных авторов также признается достоверным и информативным в диагностике нарушений экзокринной функции поджелудочной железы, а по результатам некоторых исследований — даже относится к новым “золотым стандартам” (18).
У больных с тяжелой формой наблюдается снижение концентрации Эластазы 1, в среднем до 80 %.
Таким образом, полученные результаты коррелируют с результатами исследований, проведенных за рубежом.
Следующим этапом нашего открытого сравнительного исследования была оценка эффективности мониторирования терапии “Креоном”.
Через 3 недели после начала терапии препаратом “Креон” больные 1 группы были повторно обследованы. Установлено, что назначение больным 3-х недельного курса препарата “Креон”, имевших сниженные показатели Эластазы 1 в кале, сопровождалось как клиническим улучшением, так и повышением уровня Эластазы 1.
Выводы по результатам исследования Эластазы 1 в стуле у больных хроническим панкреатитом с панкреатической недостаточностью
1. Измерение концентрации Эластазы 1 в стуле является простым, точным, не прямым и неинвазивным методом выявления панкреатической недостаточности у больных хроническим панкреатитом: чувствительность метода — 94%, специфичность – 95%.
2. Преимущество метода определения эластазы1 наиболее наглядно проявляется при легкой и средней степени экзокринной недостаточности.
3. На результат определения Эластазы 1 в кале не влияет терапия панкреатическими ферментами. Значение уровня Эластазы 1 может помочь в подборе дозы заместительных панкреатических ферментов.
Рекомендации по применению метода определения панкреатической Эластазы 1 в кале.
1. “Эластаза 1 копрологический тест”, позволяет подтвердить или исключить внешнесекреторную панкреатическую недостаточность, наблюдаемую у больных с хроническим панкреатитом.
2. Мы считаем необходимым рекомендовать использование данного теста в гастроэнтерологической практике для диагностики заболеваний поджелудочной железы.
3. Рекомендовать как метод контроля адекватности проводимой терапии у больных с панкреатической недостаточностью.
4. Копрологический тест по определению панкреатической Эластазы 1 для исключения нарушения экзокринной функции поджелудочной железы при дифференциальной диагностике абдоминальных болей или мальдигестии.
Эластазный тест по данным различных авторов также признается достоверным и информативным в диагностике нарушений экзокринной функции поджелудочной железы, а по результатам некоторых исследований — даже относится к новым “золотым стандартам” (18).
Помимо описанных выше достоинств, тест на фекальную Эластазу 1 имеет еще одно неоспоримое преимущество.
Обычно динамический контроль за состоянием внешнесекреторной функции поджелудочной железы с использованием любого иного диагностического теста требует отмены ферментозаместительной терапии. В связи с тем, что Эластаза 1 вырабатывается клетками поджелудочной железы только у человека и не содержится в фармакологических препаратах для ферментной терапии, отказ от их приема для проведения диагностического эластазного теста вовсе не обязателен, т.е. можно исследовать внешнесекреторную функцию ПЖ не прерывая лечения (18).
С учетом того, что колебания уровня Эластазы 1 в течение нескольких дней у одного и того же пациента составляют 15% — 25%, в сомнительных случаях рекомендуется выполнение нескольких повторных исследований (15).
Таким образом, наиболее оптимальным в настоящее время методом оценки состояния внешнесекреторной функции поджелудочной железы следует признать определение Эластазы 1 в кале. Высокая чувствительность, безопасность и простота выполнения, не требующие отмены проводимой терапии, позволяют предсказать этому методу большое будущее.
Обычно динамический контроль за состоянием внешнесекреторной функции поджелудочной железы с использованием любого иного диагностического теста требует отмены ферментозаместительной терапии. В связи с тем, что Эластаза 1 вырабатывается клетками поджелудочной железы только у человека и не содержится в фармакологических препаратах для ферментной терапии, отказ от их приема для проведения диагностического эластазного теста вовсе не обязателен, т.е. можно исследовать внешнесекреторную функцию ПЖ не прерывая лечения (18).
С учетом того, что колебания уровня Эластазы 1 в течение нескольких дней у одного и того же пациента составляют 15% — 25%, в сомнительных случаях рекомендуется выполнение нескольких повторных исследований (15).
Таким образом, наиболее оптимальным в настоящее время методом оценки состояния внешнесекреторной функции поджелудочной железы следует признать определение Эластазы 1 в кале. Высокая чувствительность, безопасность и простота выполнения, не требующие отмены проводимой терапии, позволяют предсказать этому методу большое будущее.
Указатель литературы:
1. Данилов М.В., В.Д.Федоров.// Хирургия поджелудочной железы.// М.,1995.
2. Маят В.С., Панцырев Ю.М., Квашин Ю.К.// Резекция желудка и гастрэктомия// М., 1975.
3. Петухов В.А.// Анналы хирургии, 2000, №3, 76-78.
4. Саркисов Д.С., Пальцев М.А., Хитров М.А.// Общая патология человека// М., 1995.
5. Яблоков Е.Г., Петухов В.А., Каралкин А.В.// Анналы хирургии, 1998, №4, с.45-50.
6. Alvarez C., Widdison Al., Reber H.A.// Pancreas –1991-Vol.6 (Suppl. 1).- р.76-81.
7. Ammann-RW; Heitz-PU; Kloppel-G. “Course of alcoholic chronic pancreatitis: a prospective clinicomorphological long-term study” [see comments]. (Comment in: Gastroenterology 1996 Jul;111(1):258-9). Gastroenterology. 1996 Jul; 111(1): 224-31.
8. Brada M., Dal Cin S., De Franchis R. et al.// Brit. J. Surg.-1990- Vol.77- р.669-672.
9. Chey William Y. et al. //Pancreatic elastase1.// Textbook of Gastroenterology 3rd Edition, 1999.
10. Ectors-N; Maillet-B; Aerts-R; Geboes-K; Donner-A; Borchard-F; Lankisch-P; Stolte-M; Luttges-J; Kremer-B; Kloppel-G. Non-alcoholic duct destructive chronic pancreatitis. Gut. 1997 Aug; 41(2): 263-8
11. Freiss H., Вohm J., Ebert M. et al.// Digestion.-1993.-Vol.54 (Suppl.2).-P.48-53.
12. Gullo L, Ventrucci M, Tomassetti P. et al.// Dig Dis Sci. – 1999 – Jan. 44:1 – р.210-213.
13. Greenberger W.J., Hatch F.T., Drummey G.D., Isselbacher K.J. 1966; Howard J.M. et al. 1964; Wang G. et al.1959
14. Groger G., Layer P.// Europ. J. Gastroenterol Hepat. – 1995 — Vol.7 – р.740-746.
15. Hamwi A, Veitl M, Maenner G. et al.// Wein Klin Wochenschr. – 2000 – Jan. – р.32-35
16. Herfort K.; Sobra J.; Fric P.;.Heyrovsky A. “Familial Hyperlipoproteinemia and exocrine pancreas”. Gastroenterology
17. John L. Cameron, M.D., George D. Zuidema, M.D., и Simeon Margolis. “A pathogenesis for alcoholic pancreatitis” Surgery, 1975, vol 77, №6, p.p. 754-763
18. Klor H.U. Hardt P.D. «Biliary Microlitiasis: A common cause of chronic pancreatitis and diabetes mellitus (Type 3)? Presented at Chronic pancreatitis 2000 – Novel concepts in biology and therapy; Berne, Switzeland (2000)
19. Lankisch P.G., M. Buchler, J. Mosser et al.// A Primer of Pancreatitis. //Springer. Berlin, 1997.
20. Lee K.T., Ching Sheen P. 1988J.Eur.Surg.Res.20(5-6):341-351,1988.
21. Malfertheiner P., Jung h., Ditschuneit H.// Hepatogastroenterology.-1984.-Vol.31.-р.172-175
22. Rathmann W, Icks A, Haastert B et al.// Pancreatic exocrine insufficiency and type2 dibetes are strongly associated.// Annual meeting of The European Association for the study of diabetes.// Brussel, 28.9.2-2.10.1999.// Diabetologia, page A82; 297.
23. Runzi-M; Layer-P Etiology, pathogenesis and pathophysiology of acute pancreatitis Atiologie, Pathogenese und Pathophysiologie der akuten Pankreatitis. Schweiz-Med-Wochenschr. 1997 May 17; 127(20): 849-53.
24. Simek I, Duda M, Kubias K. // Substitution therapy in insufficient external pancreatic secretion.// Vnitr Lek. – 1993 – Mar. – р.250-252
25. Tarnasky-PR; Hoffman-B; Aabakken-L; Knapple-WL; Coyle-W; Pineau-B; Cunningham-JT; Cotton-PB; Hawes-RH. “Sphincter of Oddi dysfunction is associated with chronic pancreatitis.” Am-J-Gastroenterol. 1997 Jul; 92(7): 1125-9.
1. Данилов М.В., В.Д.Федоров.// Хирургия поджелудочной железы.// М.,1995.
2. Маят В.С., Панцырев Ю.М., Квашин Ю.К.// Резекция желудка и гастрэктомия// М., 1975.
3. Петухов В.А.// Анналы хирургии, 2000, №3, 76-78.
4. Саркисов Д.С., Пальцев М.А., Хитров М.А.// Общая патология человека// М., 1995.
5. Яблоков Е.Г., Петухов В.А., Каралкин А.В.// Анналы хирургии, 1998, №4, с.45-50.
6. Alvarez C., Widdison Al., Reber H.A.// Pancreas –1991-Vol.6 (Suppl. 1).- р.76-81.
7. Ammann-RW; Heitz-PU; Kloppel-G. “Course of alcoholic chronic pancreatitis: a prospective clinicomorphological long-term study” [see comments]. (Comment in: Gastroenterology 1996 Jul;111(1):258-9). Gastroenterology. 1996 Jul; 111(1): 224-31.
8. Brada M., Dal Cin S., De Franchis R. et al.// Brit. J. Surg.-1990- Vol.77- р.669-672.
9. Chey William Y. et al. //Pancreatic elastase1.// Textbook of Gastroenterology 3rd Edition, 1999.
10. Ectors-N; Maillet-B; Aerts-R; Geboes-K; Donner-A; Borchard-F; Lankisch-P; Stolte-M; Luttges-J; Kremer-B; Kloppel-G. Non-alcoholic duct destructive chronic pancreatitis. Gut. 1997 Aug; 41(2): 263-8
11. Freiss H., Вohm J., Ebert M. et al.// Digestion.-1993.-Vol.54 (Suppl.2).-P.48-53.
12. Gullo L, Ventrucci M, Tomassetti P. et al.// Dig Dis Sci. – 1999 – Jan. 44:1 – р.210-213.
13. Greenberger W.J., Hatch F.T., Drummey G.D., Isselbacher K.J. 1966; Howard J.M. et al. 1964; Wang G. et al.1959
14. Groger G., Layer P.// Europ. J. Gastroenterol Hepat. – 1995 — Vol.7 – р.740-746.
15. Hamwi A, Veitl M, Maenner G. et al.// Wein Klin Wochenschr. – 2000 – Jan. – р.32-35
16. Herfort K.; Sobra J.; Fric P.;.Heyrovsky A. “Familial Hyperlipoproteinemia and exocrine pancreas”. Gastroenterology
17. John L. Cameron, M.D., George D. Zuidema, M.D., и Simeon Margolis. “A pathogenesis for alcoholic pancreatitis” Surgery, 1975, vol 77, №6, p.p. 754-763
18. Klor H.U. Hardt P.D. «Biliary Microlitiasis: A common cause of chronic pancreatitis and diabetes mellitus (Type 3)? Presented at Chronic pancreatitis 2000 – Novel concepts in biology and therapy; Berne, Switzeland (2000)
19. Lankisch P.G., M. Buchler, J. Mosser et al.// A Primer of Pancreatitis. //Springer. Berlin, 1997.
20. Lee K.T., Ching Sheen P. 1988J.Eur.Surg.Res.20(5-6):341-351,1988.
21. Malfertheiner P., Jung h., Ditschuneit H.// Hepatogastroenterology.-1984.-Vol.31.-р.172-175
22. Rathmann W, Icks A, Haastert B et al.// Pancreatic exocrine insufficiency and type2 dibetes are strongly associated.// Annual meeting of The European Association for the study of diabetes.// Brussel, 28.9.2-2.10.1999.// Diabetologia, page A82; 297.
23. Runzi-M; Layer-P Etiology, pathogenesis and pathophysiology of acute pancreatitis Atiologie, Pathogenese und Pathophysiologie der akuten Pankreatitis. Schweiz-Med-Wochenschr. 1997 May 17; 127(20): 849-53.
24. Simek I, Duda M, Kubias K. // Substitution therapy in insufficient external pancreatic secretion.// Vnitr Lek. – 1993 – Mar. – р.250-252
25. Tarnasky-PR; Hoffman-B; Aabakken-L; Knapple-WL; Coyle-W; Pineau-B; Cunningham-JT; Cotton-PB; Hawes-RH. “Sphincter of Oddi dysfunction is associated with chronic pancreatitis.” Am-J-Gastroenterol. 1997 Jul; 92(7): 1125-9.